Introdução
A falha de implantação continua sendo uma barreira nos tratamentos de reprodução assistida, apesar das novas tecnologias. Nos casos de mulheres que apresentaram falha de implantação com embriões de boa qualidade, o microambiente endometrial pode ser o fator-chave do problema. O endométrio suporta a implantação embrionária através sistema imune, fatores de crescimento, citocinas e moléculas de adesão. 1As células NK (Natural Killer) são células de defesa do sistema imune que tem a função de reconhecer as células estranhas ao organismo, células infectadas por vírus ou com algum tipo de alteração que possa levar ao surgimento de um câncer, participando ativamente do mecanismo de vigilância imunológica. As células NK uterinas (uNK) constituem umas das populações de leucócitos mais abundantes no tecido endometrial durante a janela de implantação na fase lútea média do ciclo menstrual, respondendo por cerca de 70% de todas as células imunológicas.2 Um equilíbrio adequado de sua função é fundamental no desenvolvimento placentário e na tolerância materna ao embrião, promovendo angiogênese, remodelamento das artérias espiraladas e invasão trofoblástica. Alterações no número e/ou na ação das células NK pode levar a diversas manifestações de falhas reprodutivas e complicações durante a gestação. 2,3
Objetivo
Correlacionar o papel das células NK com os casos de falha de implantação, definir interpretação dos resultados e quais situações a pesquisa deve ser realizada.
Material e método
Pesquisa de estudos na base Medline, por intermédio do PubMed, levantando-se trabalhos publicados nos últimos 10 anos.Resultados:As células NK constituem a maior população de leucócitos no tecido endometrial. Sua função exata ainda é pouco conhecida, sendo descritas tanto influências positivas quanto negativas sobre o estabelecimento e desenvolvimento da gestação. Algumas de suas funções são, durante a janela de implantação, auxiliar na invasão trofoblástica, no desenvolvimento placentário, angiogênese e tolerância materna ao embrião.2 Todavia, alterações no número e/ou na atividade dessas células podem levar ao aumento de sua citotoxicidade, culminando em falhas reprodutivas ou desencadeando complicações gestacionais.4A população de leucócitos na decídua e no endométrio humano foi bastante estudada, sendo diferente daquela do sangue periférico. Consiste principalmente de 3 tipos celulares: células T, macrófagos e células natural killer uterinas (uNK). Uma pequena proporção das células uNK é semelhante às NK do sangue periférico, apresentando uma expressão mínima de CD56, sendo por vezes denominadas células CD56dim, enquanto que a maior parte das células uNK é CD56bright.5Sabe-se que mulheres com antecedente de insucesso em tratamentos de reprodução assistida apresentam níveis mais elevados de células NK, tanto periféricas quanto endometriais.6 No entanto, o número de células NK no endométrio aumenta exponencialmente ao longo do ciclo menstrual, o que torna difícil a padronização da melhor época de se fazer a biópsia, bem como dos valores a serem considerados. 1Os valores de células NK periféricas considerados aceitáveis para a implantação variam entre os estudos, mas Ramos-Medina em estudo de coorte considera 12% como valor de corte que melhor prediz risco de falha de implantação5, sendo este mesmo valor proposto também por Nayoung et al., conforme publicado no Guideline da Sociedade Coreana de Imunologia Reprodutiva.7A pesquisa de células NK (natural killer) no sangue e no tecido endometrial em mulheres com abortos recorrentes ou falhas de implantação não é uma prática recomendada rotineiramente, embora muitas publicações têm mostrado níveis aumentados dessas células nesse perfil de pacientes.8 Também ainda não está claro a metodologia a ser empregada nestes casos, se a dosagem sérica ou pesquisa endometrial das células NK.Santillán e cols. (2015) realizaram um estudo cujo objetivo foi identificar pacientes candidatas à realização da pesquisa de células NK, bem como definir o melhor método diagnóstico. Foram encontrados maiores níveis de células NK nas pacientes com antecedente de falha de implantação em tratamento de reprodução assistida anterior, o que leva os autores a sugerirem tal investigação nesse grupo de pacientes, em que não houve causa aparente justificável para o insucesso do tratamento. Dentre os métodos diagnósticos, a pesquisa endometrial por imunohistoquímica teve maior sensibilidade que a dosagem periférica das células NK, no entanto, mais estudos são necessários para uma correta padronização.Estudo realizado em três grandes centros do Reino Unido mostrou a falta de consenso que ainda existe quanto à padronização dos valores de referência a serem considerados para as células NK endometriais, bem como a metodologia que deve ser usada para leitura do exame. As variáveis que provavelmente interferem nos resultados incluem a distribuição não uniforme das células NK no tecido, as diferenças entre as magnificações usadas nos microscópios, a concentração maior dessas células ao redor dos vasos sanguíneos (porção que pode não estar presente no segmento avaliado), entre outros.9Mais estudos devem ser desenhados afim de esclarecer se o aumento das células NK endometriais é o fator causal das falhas de implantação ou apenas um marcador de disfunção endometrial que contribui para tal condição.
Conclusão
Como as evidências são limitadas, e muitas vezes discrepantes, sobre o valor preditivo dos níveis de células de pNK e uNK na população infértil, é questionável se esses testes devem ser oferecidos aos casais submetidos à terapia de reprodução assistida. Ainda há poucas evidências que sustentem o uso de terapias adjuvantes caras para células NK elevadas, periféricas ou uterinas, no contexto do tratamento com FIV.
Referências
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Santillan I, Lozano I, Illan J, et al. Where and when should natural killer cells be tested in women with repeated implantation failure? Journal of Reproductive Immunology, 2015. 142-148.Dons’koi BV. Accentuated hypo and hyper NK linphocyte CD8 expression is a marker of NK subsets’ misbalance and its predictive for reproductive failures. Immunobiology, 2014.
Moffett A, Shreeve N. First to do harm: uterine natural killer (NK) cells in assisted reproduction. Human Reproduction, 2015. Vol.30, No.7 pp. 1519–1525.Ramos-Medina R, Garcia-Segovia A, Gil J et al. Experience in IVIg Therapy for selected women with recurrent reproductive failure and NK cell expansion. American Journal of Reproductive Immunology, 458–466.
Nayoung Sung ARH, Park CW, Park DW et al. Intravenous immunoglobulin G in women with reproductive failure: The Korean Society for Reproductive Immunology practice guidelines. Clin Exp Reprod Med 2017;44(1):1-7
Karami N, Boroujerdnia MG, Nikbakht R et al. Enhancement of peripheral blood CD56 dim cell and NK cell citotoxicity in women with recurrent spontaneous abortion or in vitro fertilization failure. Journal of Reproductive Immunology, 2012. 87-92.
Lash G, Bulmer JN, Chiu-Li T et al. Standardization of uterine natural killer (uNK) cell measurements in the endometrium of women with recurrent reproductive failure. Journal of Reproductive Immunology, 2016. 50-59.
Resumo para leigos
Pesquisa de células NK na falha de implantação
O sistema imune tem papel fundamental na fisiologia da reprodução e gestação. Alguns exames podem ser solicitados para o diagnóstico de algum fator imunológico que esteja interferindo negativamente no processo de implantação embrionária ou no decorrer da gestação, dentre eles a pesquisa de células NK.As células NK (natural killer) são células de defesa do sistema imune e apresentam a função de reconhecer células infectadas por vírus e/ou células com alterações que podem evoluir para câncer, destruindo-as. Sua atividade depende do equilíbrio entre os sinais ativadores e inibitórios, para que não haja rejeição ao embrião por parte do organismo materno.Alguns estudos vêm mostrando um aumento das células NK tanto no sangue quanto em amostras de endométrio nas pacientes com antecedentes de tratamentos de reprodução assistida que terminaram em insucesso, o que leva a concluir que a pesquisa de células NK nos casos de falha de implantação possa ser uma ferramenta para diagnóstico etiológico.
