Introdução
Inseminação intra-uterina (IIU) é um procedimento no qual os espermatozóides móveis processados e concentrados são colocados diretamente na cavidade uterina. A IIU é uma alternativa de baixo custo e um recurso anterior à procedimentos de reprodução humana mais complexos. O uso clínico da IIU baseia-se na hipótese de que a colocação de um grande número de espermatozóides no trato reprodutivo feminino aumenta a probabilidade da gravidez. Os requisitos mínimos para a realização do procedimento são a presença de ovulação no ciclo da IIU, pelo menos uma trompa de falópio pérvia, espermograma com um número adequado de espermatozóides móveis e ausência de infecção cervical, intrauterina ou pélvica ativa. A estimulação ovariana é comumente usada na IIU para o tratamento de casais inférteis e a Conduta mundial de métodos de baixa complexidade com IIU, estão estabelecidas em número de três.
Objetivo
Analisar o uso de medicamentos para indução ovulatória na IIU.
Método
Pesquisa de estudos na base Medline, por intermédio do Pub Med, com levantamento dos trabalhos publicados nos últimos 10 anos.
Resultados
O citrato de clomifeno (CC) é a terapia padrão de primeira linha; se não for bem sucedido, o inibidor de aromatase (letrozole) e as gonadotrofinas injetáveis podem ser o próximo passo (1). O letrozole pode ser preferível às gonadotrofinas, devido ao menor custo, facilidade de uso e menor risco de gestações múltiplas, particularmente gestações triplas ou mais (2,3). Os dados sobre o uso de inibidores de aromatase com IIU não são extensos, mas dados da literatura sugerem que o letrozole produz taxas de gravidez equivalentes ao citrato de clomifeno em combinação com IIU (2,4). Em um ensaio de 900 mulheres com infertilidade inexplicada distribuídas aleatoriamente para tratamento com CC, letrozole ou gonadotrofina (todas combinadas com IIU), as taxas de gravidez clínica foram de 28 (CC), 22 (letrozole) e 36 (gonadotrofina) por cento (2). No entanto, as taxas de gestação múltipla foram menores para as mulheres tratadas com CC (9 por cento) e com o letrozole (13%) em relação as que fizeram uso de gonadotrofinas (32%).Estimulação ovariana com inibidores da aromatase (letrozole) para IIU pode resultar em gravidez para mulheres com infertilidade sem causa aparente que não obtiveram sucesso com o uso de citrato de clomifeno (CC) e a realização de IIU ou que não podem ou não optam pela fertilização in vitro (FIV) ou terapia com gonadotrofinas. Os inibidores de aromatase têm taxas de gravidez clínica, gestação múltipla e taxas de nascidos vivos semelhantes em comparação com o CC (2, 5, 6), e são mais fáceis de usar (dosagem oral, nenhum monitoramento necessário) e menos dispendiosos em comparação com a terapia com gonadotrofina injetável. Embora os inibidores de aromatase estejam associados a uma menor taxa de gravidez clínica em comparação com o tratamento com gonadotrofinas, eles também estão associados a uma taxa mais baixa de gestações múltiplas, incluindo uma taxa também mais baixa de gravidez trigemelar. Portanto, quando outras opções de tratamento não resultaram em gravidez, o tratamento com inibidores de aromatase é uma boa opção. Deve-se lembrar que a terapia com inibidores de aromatase para a indução da ovulação é um uso “off-label“ deste medicamento.Foi realizado um ensaio com 900 mulheres, de 18 a 40 anos de idade, com infertilidade sem causa aparente, escolhidas de maneira aleatoria para receber letrozole, CC ou gonadotrofina para indução da ovulação, e realizar inseminação intrauterina (2). As taxas gerais de nascidos vivos foram de 19 por cento para o grupo letrozole, 23 por cento para o grupo CC e 32 por cento para o grupo das gonadotrofinas. Apesar da taxa de natalidade fter sido maior para as mulheres que receberam gonadotrofina, estas mulheres também tiveram uma maior taxa de nascimentos múltiplos, incluindo trigêmeos. Múltiplas gestações ocorreram em 13 por cento do grupo gonadotrofina, 1 por cento do grupo CC e 3 por cento do grupo letrozol. Para as mulheres que receberam tratamento com gonadotrofinas, aproximadamente 30% das gestações múltiplas foram gestações com trigêmeos. Em contraste, as mulheres que receberam letrozole e CC que conceberam gestações múltiplas tiveram apenas gestações gemelares; nenhuma gravidez trigêmelar ocorreu.As preocupações teóricas quanto a terogenicidade dos inibidores de aromatase não foram apoiadas em grandes estudos (2,7) e em um grande estudo retrospectivo (8). No ensaio revisto acima, o número de crianças nascidas com malformações congênitas foi semelhante nos três grupos de tratamento (4 por cento no uso de clomifeno, 4 por cento no grupo de letrozole e 3 por cento no com gonadotrofina), resultados semelhantes ao risco previsto de malformações congênitas graves, que é de 3 a 4 por cento (2).Em geral, devido ao risco aumentado de gestações múltiplas associadas à indução da ovulação de gonadotrofina e a realização de inseminação intrauterina (IIU) e ao aumento da eficácia da fertilização in vitro (FIV) em comparação com a indução da ovulação, a FIV deve ser priorizada ao invés do uso da gonadotrofina e a realização de IIU para mulheres que a IIU falhou com uso de citrato de Clomifeno (9). Esta abordagem é apoiada por um estudo randomizado que comparou resultados de tratamento de casais com infertilidade sem causa aparente para receber três ciclos de citrato de clomifeno / (IIU), três ciclos de FSH / IIU, e até seis ciclos de fertilização in vitro versus um abordagem acelerada que omitiu os três ciclos de FSH / IIU (10). Para os casais que não engravidaram com com citrato de clomifeno / IIU, omitir os ciclos de FSH / IIU resultou em um tempo menor para alcançar a gravidez (tempo médio de gravidez para abordagem acelerada ou convencional: 8 meses versus 11 meses), menos ciclos de tratamento e significativamente menor gasto por casal e por gravidez. As taxas de gravidez cumulativa foram ligeiramente superiores no grupo de abordagem acelerada inicialmente (p = 0,03), mas foram semelhantes as do grupo de tratamento convencional após 11 meses (p = 0,08). A incidência de gestação múltipla também foi semelhante nos dois grupos.
Conclusão
Na IIU o uso de medicamentos determina melhores taxas de gravidez. As taxas de nascidos vivos são menores nos grupos que usam letrozole e citrato de clomifeno em relação aos grupos que usam gonodotrofinas e semelhantes entre si. A taxa de gestações múltiplas é maior nas pacientes que usaram gonodotrofinas em relação uso de letrozole e citrato de clomifeno, além disso as gestações trigemelares também tem uma maior incidência nas pacientes que fizeram uso de gonodotrofinas, o que pode ser um problema.
Referências
1. Dankert T, Kremer JA, Cohlen BJ, et al. A randomized clinical trial of clomiphene citrate versus low dose recombinant FSH for ovarian hyperstimulation in intrauterine insemination cycles for unexplained and male subfertility. Hum Reprod 2007; 22:792.
2. Diamond MP, Legro RS, Coutifaris C, et al. Letrozole, Gonadotropin, or Clomiphene for Unexplained Infertility. N Engl J Med 2015; 373:1230.
3. Huang S, Wang R, Li R, et al. Ovarian stimulation in infertile women treated with the use of intrauterine insemination: a cohort study from China. Fertil Steril 2018; 109:872.
4. Badawy A, Elnashar A, Totongy M. Clomiphene citrate or aromatase inhibitors for superovulation in women with unexplained infertility undergoing intrauterine insemination: a prospective randomized trial. Fertil Steril 2009; 92:1355.
5. Liu A, Zheng C, Lang J, Chen W. Letrozole versus clomiphene citrate for unexplained infertility: a systematic review and meta-analysis. J Obstet Gynaecol Res 2014; 40:1205.
6. ACOG Committee Opinion No. 738: Aromatase Inhibitors in Gynecologic Practice. Obstet Gynecol 2018; 131:e194. Reaffirmed 2019.
7. Legro RS, Brzyski RG, Diamond MP, et al. Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2014; 371:119.
8. Tulandi T, Martin J, Al-Fadhli R, et al. Congenital malformations among 911 newborns conceived after infertility treatment with letrozole or clomiphene citrate. Fertil Steril 2006; 85:1761.
9. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Multiple gestation associated with infertility therapy: an American Society for Reproductive Medicine Practice Committee opinion. Fertil Steril 2012; 97:825.
10. Reindollar RH, Regan MM, Neumann PJ, et al. A randomized clinical trial to evaluate optimal treatment for unexplained infertility: the fast track and standard treatment (FASTT) trial. Fertil Steril 2010; 94:888.
