Introdução
A espermatogênese humana consiste em um processo que envolve divisões mitóticas e meióticas, onde defeitos em qualquer etapa desse processo podem levar à infertilidade masculina 1,3,4. Em pacientes com a espermatogênese severamente prejudicada9, causas genéticas de azoospermia podem ser detectadas e incluem anormalidades cromossômicas, mutações específicas e microdeleções do cromossomo Y1,7,8,18. O braço longo do cromossomo Y humano contém uma região que agrupa genes responsáveis pela iniciação e manutenção da espermatogênese19,20,21. Essa região é conhecida como AZF (Azoospermia Factor)5, possui três sub-regiões (AZFa, AZFb, AZFc)6,9,19,23 e microdeleções nesse intervalo estão frequentemente associadas a azoospermia17, sendo a segunda causa de infertilidade masculina de origem genética23. Alguns autores relatam a existência de uma quarta região AZFd, porém outros estudos não confirmam essa hipótese24,25,26. A auto-recombinação do braço longo (Yq) do cromossomo Y possibilita a ocorrência de deleções intra-cromossômicas, que levam à variação do número de cópias desse cromossomo resultando em infertilidade1. De prevalência desconhecida, aproximadamente 10% dos pacientes com azoospermia não obstrutiva e 5% de pacientes com oligozoospermia severa apresentam essa alteração genética23,27. O manejo clínico desses pacientes tem sido um desafio para a área médica17.Objetivo: Indicação e interpretação da pesquisa de microdeleção do cromossomo Y.
Métodos
Pesquisa de estudos na base Medline, por intermédio do PubMed e Science Direct.
Resultados
Segundo COLACO & MODI (2018) há uma falta de consenso em relação à utilidade clínica do teste de microdeleções do cromossomo Y. Adicionalmente, para BEHRE e colaboradores (2015) ainda não está claro se alguns dos genes das respectivas regiões são de fato patologicamente relevantes. Entretanto, estudos de metanálise mostraram uma relação direta entre as microdeleções e o risco de infertilidade (OR = 2-2,5) 13,14,15,16. A região AZFc, foi descrita como o subtipo de deleção mais frequentemente encontrado (60-80%)17,23 em homens com azoospermia não obstrutiva ou oligoospermias severas (<1 mill/ml) e diagnóstico genético de microdeleção da região AZF, quando comparado às demais regiões AZFa (0,5-4%), AZFb (1-5%) e AZFbc (1-3%)1. Para GALEGO e colaboradores (2014) é aceitável iniciar o estudo de microdeleções do cromossomo Y quando a concentração espermática for inferior a 2 milhões/mL. Porém, a Associação Americana de Urologia28, determina o teste de microdeleção do cromossomo Y a todos os homens com azoospermia não obstrutiva ou oligospermia (5 milhões/mL). Nenhum parâmetro clínico pode ajudar a distinguir pacientes com microdeleções do cromossomo Y de homens inférteis sem microdeleção e, portanto, o rastreamento de todos os homens com oligo ou azoospermia grave e sem outras causas está indicado, já que microdeleções do cromossomo Y foram descritas em homens férteis.10, 11, 12. Além disso, acredita-se que através dessa triagem é possível prever o prognóstico de pacientes inférteis17, recomendar o aconselhamento genético9,17,27 e identificar os pacientes que poderão se beneficiar de intervenções médicas ou cirúrgicas.Conclusão: As evidências atuais recomendam a indicação da pesquisa de microdeleção do cromossomo Y para todos os pacientes com azoopermia não obstrutiva e oligoospermias severas. O resultado positivo para microdeleção possui relação direta com a infertilidade e recomenda-se que apenas pacientes portadores de microdeleções na região AZFc sejam submetidos a técnicas de recuperação de espermatozoides. O teste de microdeleção é considerado preciso, porém as terapias para essa condição ainda são insuficientes. Uma abordagem multidisciplinar é fundamental para atendimento aos pacientes com essas condições.
Referências bibliográficas
1. Colaco S, Modi D. Genetics of the human Y chromosome and its association with male infertility. Reprod Biol Endocrinol. 2018 Feb 17;16(1):14.
2. OMS. Laboratory manual for the examination and processing of human semen. 5th ed. Geneva: World Health Organization; 2010.
3. Hotaling J, Carrell DT. Clinical genetic testing for male factor infertility: current applications and future directions. Andrology. 2014; 2:339–50.
4. Colaco S, Lakdawala A, Modi D. Role of Y chromosome microdeletions in the clinical evaluation of infertile males. MGM J Med Sci. 2017;4:79–88.
5. Tiepolo L, Zuffardi O. Localization of factors controlling spermatogenesis in the nonfluorescent portion of the human Y chromosome long arm. Hum Genet. 1976;34(2):119–24
6. Miyamoto T, Minase G, Shin T, Ueda H, Okada H, Sengoku K. Human male infertility and its genetic causes. Reprod Med Biol. 2017 Mar 26;16(2):81-88.
7. Stahl PJ, Schlegel PN. Genetic evaluation of the azoospermic or severely oligozoospermic male. Curr Opin Obstet Gynecol. 2012;24:221‐228
8. Miyamoto T, Minase G, Okabe K, Ueda H, Sengoku K. Male infertility and its genetic causes. J Obstet Gynaecol Res. 2015;41:1501‐1505.
9. Behre HM, Bergmann M, Simoni M, Tüttelmann F. In: De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K, Feingold KR, Grossman A, Hershman JM, Koch C, Korbonits M, McLachlan R, New M, Purnell J, Rebar R, Singer F, Vinik A, editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000. 2015.
10. Simoni M, Tüttelmann F, Gromoll J, Nieschlag E (2008) Clinical consequences of microdeletions of the Y chromosome: the extended Münster experience. Reprod. Biomed. Online 16:289–303
11. McLachlan RI, O'Bryan MK (2010) Clinical Review#: State of the art for genetic testing of infertile men. J. Clin. Endocrinol. Metab. 95:1013–1024
12. Kent-First M, Muallem A, Shultz J, Pryor J, Roberts K, Nolten W, Meisner L, Chandley A, Gouchy G, Jorgensen L, Havighurst T, Grosch J (1999) Defining regions of the Y-chromosome responsible for male infertility and identification of a fourth AZF region (AZFd) by Y-chromosome microdeletion detection. Mol. Reprod. Dev. 53:27–41
13. Tüttelmann F, Rajpert-De Meyts E, Nieschlag E, Simoni M (2007) Gene polymorphisms and male infertility--a meta-analysis and literature review. Reprod. Biomed. Online 15:643–658.
14. Visser L, Westerveld GH, Korver CM, van Daalen, S K M, Hovingh SE, Rozen S, van der Veen F, Repping S (2009) Y chromosome gr/gr deletions are a risk factor for low semen quality. Hum. Reprod. 24:2667–2673.
15. Navarro-Costa P, Gonçalves J, Plancha CE (2010) The AZFc region of the Y chromosome: at the crossroads btween genetic diversity and male infertility. Hum. Reprod. Update 16:525–542.
16. Stouffs K, Lissens W, Tournaye H, Haentjens P (2011) What about gr/gr deletions and male infertility? Systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update 17:197–209.
17. Esteves SC. Clinical management of infertile men with nonobstructive azoospermia. Asian J Androl. 2015 May-Jun;17(3):459-70.
18. Esteves SC, Agarwai A. The azoospermic male: current knowledge and future perspectives. Clinics (Sao Paulo) 2013;68(Suppl 1):1–4
19. Simoni M, Tüttelmann F, Gromoll J, Nieschlag E. Clinical consequences of microdeletions of the Y chromosome: the extended Münster experience. Reprod Biomed Online. 2008;16:289–303
20. Hamada AJ, Esteves SC, Agarwal A. A comprehensive review of genetics and genetic testing in azoospermia. Clinics (Sao Paulo) 2013;68(Suppl 1):39–60.
21. Repping S, Skaletsky H, Lange J, Silber S, Van Der Veen F, et al. Recombination between palindromes P5 and P1 on the human Y chromosome causes massive deletions and spermatogenic failure. Am J Hum Genet. 2002;71:906–22
22. Vogt PH, Bender U. Human Y chromosome microdeletion analysis by PCR multiplex protocols identifying only clinically relevant AZF microdeletions. Methods Mol Biol. 2013;927:187–204
23. Gallego A, Rogel R, Luján S, Plaza B, Delgado F, Boronat F. AZF gene microdeletions: case series and literature review. Actas Urol Esp. 2014 Dec;38(10):698-702. Epub 2014 Jun 19.
24. Liu RZ. AZF deletions and male infertility. Zhonghua Nan Ke Xue. 2012;18:963-8.
25. Kent-First M, Muallem A, Shultz J, Pryor J, Roberts K, Nolten W, et al. Defining regions of the Y-chromosome responsible for male infertility and identification of a fourth AZF region (AZFd) by Y-chromosome microdeletion detection. Mol Reprod Dev. 1999;53:27-41.
26. Simoni M, Bakker E, Krausz C. EAA/EMQN best practice guidelines for molecular diagnosis of y-chromosomal microdeletions. State of the art 2004. Int J Androl. 2004;27:240-9
27. Hotaling J, Carrell DT. Clinical genetic testing for male factor infertility: current applications and future directions. Andrology. 2014 May;2(3):339-50.
28. AUA. (2010) The Optimal Evaluation of the Infertile Male: AUA Best Practice Statement. American Urological Association Education and Research, Inc. Available at: www.auanet.org/common/pdf/education/ clinical-guidance/Male-Infertility-b.pdf. Acesso em 03 jul 2018.
